تدور قصة Marvel's Spider-Man 2 حول تعاون بيتر باركر ومايلز موراليس لحماية نيويورك من خطرين مدمرين:كرافين الصياد: يصل للمدينة مع جيشه لاصطياد الأبطال والأشرار الخارقين كنوع من التحدي.بدلة السمبايوت الأسود: يحصل عليها بيتر وتمنحه قوة هائلة، لكنها تجعله عدوانياً وشريرًا، مما يجبر مايلز على قتاله لإنقاذه وتخليصه منها.ولادة فينوم: ينتقل الكائن الفضائي بعد ذلك إلى هاري أوزبورن (صديق بيتر المقرب)، فيتحول إلى الوحش المرعب فينوم ويهدد بابتلاع المدينة بأكملها.تنتهي القصة باتحاد بيتر ومايلز في معركة ملحمية لهزيمة فينوم وإنقاذ المدينة وهاري.